A comienzos del siglo XVI, un tipógrafo aparece muerto de forma violenta en una imprenta de Salamanca. El lugar está completamente destrozado y ha desaparecido el original de un nuevo libro del célebre humanista Antonio de Nebrija. El catedrático le encarga a su antiguo alumno, el pesquisidor Fernando de Rojas, que averigüe quién mató al cajista y encuentre el manuscrito robado. La tarea no va a ser fácil, pues Nebrija cuenta con muchos enemigos dentro del Estudio salmantino por sus numerosos enfrentamientos con otros catedráticos, debido a su guerra abierta contra la barbarie que asola la Universidad y por considerar que la gramática ha de estar por encima de las demás disciplinas y saberes, ya que es la base y el instrumento del que todas ellas se sirven. Esto hace que Rojas tenga que enfrentarse a los enemigos de la imprenta y de las nuevas ideas, simbolizados por esa niebla perpetua que cubre en otoño e invierno la ciudad de Salamanca e impide ver la luz.
«El manuscrito de niebla» es la sexta entrega de la exitosa serie de Luis García Jambrina protagonizada por Fernando de Rojas, autor de La Celestina. Ambientadas a finales del XV y en el primer tercio del XVI, sus novelas han encontrado el favor del público por haber sabido conjugar la amenidad con unas tramas tan entretenidas como espléndidamente documentadas.